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Brustkrebsforschungspreis 2012

Deregulierte zelluläre Antwort auf die DNA Schädigung in BRC1-kompetenten Brustkrebs-patientInnen als neues therapeutisches Target

Projektleitung: Ao. Univ.Prof. Dr. Jozefa Gadek-Wesierski, Institut für Krebsforschung, Medizinische Universität Wien

Projektdauer: 2013 - 2015

Fördersumme: 15.000 Euro

In den letzten Jahren wurde ein neuer therapeutischer Ansatz, genannt ‘synthetische Letalität’, entwickelt. Mit dessen Hilfe werden genetische Differenzen in Brustkrebszellen effektiv genutzt, um diese selektiv zu töten. Dieser neue Ansatz basiert auf der Tatsache, dass Krebszellen, die kein funktionelles Brustkrebs-assoziiertes Protein 1 oder 2 (BRCA1/BRCA2) besitzen und infolge dessen Defizite in der homologen Rekombination (HR) aufweisen, hypersensitiv auf die Hemmung der Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP-1) reagieren. Pharmakologische Inhibitoren von PARP-1 in Kombination mit zytotoxischen Anti-Krebs Medikamenten oder Strahlungstherapie verursachen genetische Instabilität, vor allem in BRCA1/2 mutierten Zellen, die zum Zelltod führen. BRCA-defiziente Tumore repräsentieren lediglich einen geringen Anteil an humanen Krebsarten, welche die therapeutische Anwendbarkeit der PARP Inhibitoren in einer Mono- oder Kombinationstherapie beschränken.

Überraschenderweise, konnten wir zeigen, dass BRCA1-kompetente BT-20 Burstkrebszellen hypersensitiv gegenüber der Inhibition von PARP sind [1]. Pharmakologische Interferenz mit der Aktivität von PARP-1 inhibierte die Proliferation BT-20 Zellen sehr stark, induzierte Caspase-3-abhängige Apoptose und potenzierte die Wirksamkeit von C-1305, einem selektiven Topoisomerase II Inhibitor. Im Gegensatz dazu wurde die Proliferation von BRCA1-defizienten SKBr-3 Zellen durch die Inhibition von PARP-1 nur sehr schwach beeinflusst und die PARP-1 Inhibition wirkte nicht synergistisch mit der C-1305-mediierten Hemmung der Topoisomerase II. Weitere Experimente offenbarten, dass die PARP-1 Inhibition zur Akkumulation von DNA-Strang Brüchen führte und Caspase-3-abhängige Apoptose exklusiv in BT-20 Zellen induzierte. Diese neuen Erkenntnisse zeigen, dass die Inhibition von PARP-1 auch in BRCA1-positiven Brustkrebszellen Apoptose induzieren kann, deren Sensitivität gegenüber Anti-Krebs Medikamenten verstärkt und lassen vermuten, dass Mutationen in anderen DNA Reparatur Proteinen und/ oder Deregulation der zellulären Antwort auf DNA Schädigung die Zellen auf die Hemmung der PARP-1 Aktivität sensibilisieren können.

Das Ziel dieses wissenschaftlichen Antrags ist es die Komponenten der deregulierten Antwort auf DNA Schädigung in BRCA1-kompetenten Brustkrebszellen zu identifizieren und die Rolle von TP53 in der Reaktion auf die Hemmung von PARP-1 zu charakterisieren. Die Aufklärung der synthetisch letalen Interaktion in BRCA1/2 kompetenten Tumorzellen könnte dabei helfen neue potentielle therapeutische Targets zu identifizieren und den therapeutischen Nutzen von PARP-1 Inhibitor(en) sowohl in der Mono- als auch in der Kombinationstherapie mit anderen Anti-Krebs Medikamenten wie Topoisomerase Inhibitoren zu erweitern.